肝素抗凝的主要作用机制是什么？

肝素最主要的抗凝作用依赖于抗凝血酶Ⅲ，肝素与抗凝血酶Ⅲ结合以后，使抗凝血酶Ⅲ的构型发生变化，并能够与多种凝血因子结合，抑制这些凝血因子，从而达到抗凝的目的。具体的机制见下文分析。

人体的凝血系统

在了解肝素是如何抗凝血之前，我们应该先了解一下，人体的血液为什么会凝固，或者在什么情况下会凝固。大家在生活中可能都有一定的经验，比如说我们的手指破了以后会出血，这个时候即便你不管它，很快在出血的地方就会形成血凝块，血流也就会自动停止，这就是人体凝血系统在发挥作用。

简单来说，血液凝固的实质就是，将血浆中的可溶性的纤维蛋白原变成不可溶的纤维蛋白的过程。但这个过程是很复杂的，参与凝血因子包括，以罗马数字编号的12种因子和前激态释放酶、激态释放酶、高分子量激肽原、血小板磷脂等。凝血的激活过程类似于一个链式反应，目前认为有两条通路可以发生凝血，即内源性通路和外源性通路。

• 内源性通路：内源性通路是指凝血过程完全依靠血浆内的凝血因子，逐步使凝血因子X激活，完成凝血过程。

• 外源性凝血途径：外源性凝血途径是指，凝血过程是被损伤的血管外组织释放的凝血因子Ⅲ所发动，激活凝血因子X，后面的过程和内源性凝血途径是一样的。

凝血机制

肝素抗凝的具体机制

请问我们说过，虽然人体的凝血系统有内源性通路和外源性通路，但是不管什么途径最后，都是要交，凝血酶原变成凝血酶，而凝血酶是直接能够催化不溶性的纤维蛋白原变为可溶性的纤维蛋白的酶。因此大多数的抗凝药都是围绕着凝血酶来做文章的，肝素也不例外。

肝素分子结构

肝素最早是从肝脏中分离而来，因此称为肝素。肝素是由D-葡糖胺，L-艾杜糖醛酸以及D-葡糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸酯。肝素具有很强的抗凝作用，因此生理状态下血液中几乎不含肝素。通过静脉注射肝素10分钟以内，血液凝固时间及部分凝血酶时间均明显延长，能够维持3~4小时的作用。

肝素与抗凝血酶Ⅲ结合以后可以使抗凝血酶Ⅲ的构型发生改变，抗凝血酶Ⅲ的活性部位就会被充分的暴露，暴露以后能够更好的跟凝血因子相结合，从而抑制凝血因子。其中抗凝血酶Ⅲ可以和凝血酶形成复合物，这导致凝血酶的作用减弱，而肝素可以加速这一反应，速度可为千倍。凝血酶的作用减弱以后，那么纤维蛋白原变为纤维蛋白的过程就会减弱，凝血的时间就会大大延长。此外肝素还可以抑制血小板的聚集，这一机制可能也是通过抑制凝血酶的作用而产生效应。

肝素抗凝作用点

肝素的临床应用

由于肝素具有很好的抗凝作用，因此它主要应用于一些血栓相关的疾病，比如深静脉血栓、心梗、肺栓塞、周围动脉血栓以及各种原因的血液高凝状态等，主要是防止血栓的形成和扩大。但是肝素也有一定的缺点，比如说它会有出血的风险，使用时需要严格掌握剂量，再者它可能会导致血小板减少，并且有一定的过敏的风险。

血栓示意图

低分子肝素

低分子肝素和普通肝素相比，其分子量要低，它可以是从普通肝素直接分离得到，则是由普通肝素降解后再分离得到。低分子肝素的特点是，它具有选择性抑制活化行凝血因子X的活性，而对凝血酶及其他凝血因子影响较小。因此它与普通肝素相比，具有更精准的靶点抑制作用。

与普通肝素相比，低分子肝素的临床应用具有抗凝计量容易掌握、个体差异性小、一般不需要监测抗凝活性、毒性较小、安全、作用时间长的优点。

总结

肝素主要是通过间接抑制凝血酶的活性，达到抗凝的目的，是临床上非常常用的一种抗血栓的药物。除了肝素这一类，还有其他各种类型的抗凝药，有些则是直接作用于凝血酶的，比如我们熟悉的华法林、水蛭素等。具体选用哪种抗凝药，根据不同的情况，选用不同的抗凝药。

• 血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的, 可发生于循环系统的各个部位, 包括静脉、动脉、心腔和微循环。

• 血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中具有重要作用, 这两个基本机制在体内紧密联系, 因为凝血系统激活后产生的凝血酶, 是一个强有力的血小板活化因子, 血小板活化后又将促进凝血过程。

抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节, 分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。普通肝素是临床上最常使用的抗凝药物之一。

• 肝素是一种从动物体内得到的硫酸化多糖, 存在于哺乳动物肥大细胞分泌的颗粒中, 是临床上应用最广泛的抗凝药物之一。

• 早在1916年, 美国学者McLean发现从动物肝脏中提取出的一种物质可以使凝血时间明显延长, 两年后这种有抗凝作用的物质被称为肝素。

• 20多年以后, Brinkhous及其同事证实, 肝素本身不能直接灭活凝血因子, 肝素的抗凝活性是通过一种血浆辅助因子来实现的。

• 1968年, Abildgaard将这种辅助肝素的因子命名为抗凝血酶Ⅲ (ATⅢ) , 现在一般称为抗凝血酶 (AT) 。20世纪70年代后肝素抗凝的机制逐渐被人们所认识。
  

肝素能够与抗凝血酶 (AT) 结合, 催化灭活凝血因子Ⅱa, Ⅹa, Ⅸa, Ⅺa和Ⅻa, 这是肝素抗凝作用的主要机制。

• AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合, 从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子 (Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa和Ⅻa等) 失去活性。在没有肝素存在的情况下, AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。

• 肝素可以和AT的赖氨酸部位结合, 使抗凝血酶的精氨酸反应中心构象发生改变, AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂, 灭活凝血因子的速度可以增加1 000~2 000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。

• 肝素激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa, 这是肝素抗凝的另一个机制。该作用是电荷依赖性的, 不依赖戊糖结构, 需要较高的肝素浓度。

• 肝素还能够促进与内皮结合的组织因子途经抑制物 (TFPI) 的释放, TFPI与因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa, 形成TFPI/因子Ⅹa复合物, 该复合物内的TFPI然后灭活与组织因子结合的因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成, 可能是肝素类药物预防血栓形成的主要机制, 越来越受到人们的重视。

参考文献

[1]史旭波,胡大一.低分子量肝素及华法林的抗凝机制及相关临床问题[J].临床荟萃, 2007(20): -1447.

[2]史旭波,胡大一.肝素的抗凝机制及临床相关问题[J].临床荟萃,2007(18):1293-1295.

肝素因为首先在肝脏发现而得名，其实它也存在于肺、血管壁、肠粘膜等组织中，是动物体内一种天然抗凝血物质。现在主要从牛肺、猪小肠当中提取。他的抗凝抗凝机制主要有以下几个：

1、 抑制血小板的黏附聚集

2、 增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。

3、 增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；

4、 抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生

其中增强抗凝血酶Ⅲ活性是最主要的。肝素能与抗凝血酶Ⅲ结合，形成抗凝血酶Ⅲ复合物，加速对凝血因子的灭活。

主要作用有：①抗凝血酶Ⅲ由肝脏和血管内皮细胞产生，可灭活FⅪa～FⅫa，为最主要的抗凝物质，占凝血酶抑制活性的75%。②肝素是一种酸性粘多糖，主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肝素具有较强的抗凝作用，但缺乏抗凝血酶Ⅲ时，其抗凝作用很弱。因此肝素主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性而发挥间接抗凝作用(肝素与抗凝血酶Ⅲ结合后，可使后者的抗凝作用增加2000倍)。此外，肝素还可刺激血管内皮细胞释放大量TFPI而抑制凝血过程。